制药分析衍射仪应用案例—原料药定性分析

应用背景

药物晶型的不同会导致临床药效的差异，关系到用药安全等问题。粉末X射线衍射法(powder X-raydiffraction，PXRD)作为研究药物多晶型方法之一，具有不破坏样品、操作简单等优点，并且是目前研究药物多晶型在定性和定量分析上的主要方法。

多晶型药物由2种以及2种以上不同的晶格结构产生，是具有相同的化学成分但每种结构具有其自身的物理特性的物质。药物活性成分的多晶型现象在药品生产和新药研究中至关重要，药物的晶体结构影响着药物活性成分自身或在每种固体制剂中的理化性质。临床上需保证药物的安全性、有效性以及质量可控性，药物原料应选择优势药物晶型，并且制剂中药物原料晶型状态应与优势药物晶型状态一致。

研究药物多晶型的方法包括:单晶X射线衍射法(SXRD)、粉末X射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法(RM)、差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、毛细管熔点法(MP)、光学显微法(LM)、偏光显微法(PM)、固态核磁共振(SS-NMR)等。粉末X射线衍射法比其他方法更具有优势，即其是非破坏性的，药物暴露于高温、低温或高湿的环境下也可以进行研究。

PXRD在药物多晶型定性应用上的体现

①对原料药多晶型的鉴定。对于原料药的鉴定，PXRD直接表征或者其他方法辅助PXRD对原料药进行鉴定;

PXRD鉴定原料药多晶型是从已有数据库中查到原料药的晶体结构数据并产生相应的模拟图谱，与实测图谱比对，能快速判定该药物的多晶型物是什么。多晶型物相互之间的区分，通过比对实测图谱中衍射峰位置、强度及d值来进行。

②对固体制剂中原料药的鉴定。对于固体制剂而言，则需重点考虑赋型剂(辅料)的影响。

PXRD对固体制剂中原料药多晶型的研究主要考察赋形剂或小分子添加剂对其的影响。这些辅料的晶型多数是无定型的。不同的赋形剂或小分子添加剂影响着固体制剂中原料药的晶型或导致原料药非晶化。原料药与赋形剂或小分子添加剂形成的固体制剂的研磨方式也会使原料药的晶型改变，如低温或室温研磨。但在粉末图谱中原料药衍射峰并未受到赋形剂或小分子添加剂衍射峰的干扰。

PXRD的在药物行业中的具体应用

1）科研：快速确认是否合成新化合物

在新药合成研究中，合成后需要对产物快速的进行确认。如果产物和原料不同，说明是新物质，这个时候才有必要接下去的研究，如果产物还是原料，那就停止研究。另外，对于新药，2015版药典规定原研药申请专利时必须附上一张XRD图谱。

2）科研：未知化合物定性分析

新药研发时，科研人员合成成功某个化合物，需要检索该化合物是否已经被别人合成过，如果确认是未被合成过的新化合物，接着用其他手段进行分析。对于仿制研发时，要确认仿制出的药品是否和原研药晶型一致。

按照2015版中国药典规定，在对晶型定性判断方面有两点规定：第一个要求是衍射峰个数要一致，对应出峰角度误差±0.2°以内；第二个要求是相同位置衍射峰的相对峰强度误差在 ±5%内，衍射峰的强弱顺序应一致。

3）科研：药物晶体结构解析

化合物专利关注化合物结构不同及其带来的技术效果，而晶型专利则强调化合物分子在空间排列上的不同及其所产生的效果改进。

晶型药物专利的重要性在于：对于原研药企，通过申请药物晶型专利能够获得技术保护，在延长基础专利保护期的同时可形成对仿制药企业的专利障碍；对于仿制药企，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，能够绕开原研药厂的专利屏障，在与原研药企的竞争中另辟蹊径，在市场中博取一席之地。

保护晶型的权利要求，一般采用空间群、晶胞尺寸、晶胞中分子数等晶胞参数进行表征，或采用X射线衍射(通常为粉末衍射PXRD)、热分析、固态核磁、红外光谱、拉曼光谱、熔点等参数进行表征；其中最直接的证据是单晶衍射，但是由于很多药物无法制备药用晶型的单晶，因此一般采用粉末衍射，所以目前粉末衍射被认为是极其可靠的依据。

4）科研：评价原研药结晶或制剂分散情况

对于一些大分子量的药物，例如抗癌药物，药物的溶出影响药物的吸收，以及生物利用度。为了提高药物的溶出，在技术上可以对难溶性药物与一些载体采用热熔挤出技术进行固态制剂。这个时候，可以通过XRD可以对固体制剂中药物活性成分的分散程度进行直接表征。

XRD是如何评价固体分散体的分散性质？

如果显示API（原料药）与载体的谱峰叠加，则说明API分散不佳，例如：简单物理混合。如果谱图仅为弥散的馒头峰或馒头峰上出现的结晶峰位置偏移，则说明该制剂中API很好的分散了。

另外通过XRD全谱拟合技术也可以算出样品中具体的结晶度是多少，例如药物结晶度小于10%，即说明药物分子固态制剂后分散程度的非常好。

5）科研：活性物质晶型环境稳定性

环境对药物的晶型可能会产生一定的影响，一些客户可能对环境稳定性研究感兴趣，例如温度、湿度对药物晶型有无影响，这对以后药物的储存和使用有一定的指导意义。

检测案例

本实验采用苏州浪声科学仪器有限公司的界FRINGE CLASS桌面式X射线衍射仪，对一些原料药进行检测分析，采集样本的衍射图谱，对药品成分进行定性分析。

1）待测原料药图片